新突破！北大教授找到激活蛋白质的“万能钥匙”

北京大学宣布，5月27日，北大陈鹏、王初教授课题组合作成果在《细胞》杂志在线发表。

两课题组开发融合“机器学习与生物正交剪切反应”的蛋白质活体激活技术CAGE-Proxvivo，实现“邻近脱笼”从活细胞向活体动物突破。

该技术能在活体动物中瞬时激活目标蛋白质功能，精确调节蛋白-蛋白相互作用，还可调节细胞表型，诱导肿瘤细胞焦亡，增强抗肿瘤免疫响应。

生物正交反应可在生物体系中进行且不干扰内源生命过程，以“点击化学”为代表的虽获诺奖但有局限。陈鹏课题组此前提出生物正交剪切反应，通过断键实现对靶标分子掩蔽基团时空可控释放。

化学（光）脱笼生物正交剪切反应的发展历程

此次研究结合逆电子需求Diels-Alder反应，利用蛋白语言模型训练算法等，提高tRNA合成酶变体选择成功率，实现TCOY识别和编码表达，获得适用于活体动物的通用蛋白质激活策略。

应用方面，构建“蛋白质前药”系统抑制实体肿瘤生长，诱导细胞焦亡触发免疫杀伤，还开发生物正交“门控”双特异性抗体用于肿瘤免疫治疗，提高安全性。

此外，基于统一模型还实现半胱氨酸可控遮蔽及精准调控，有望建立通用平台。

团队表示，这相当于找到了一把“万能钥匙”，可以随心所欲地调控蛋白质的活性。标志着活体化学反应重要突破，为研究及治疗开辟新途径。